Pharmacocinétique

La pharmacocinétique est l’étude du devenir ou du sort du principe actif dans l’organisme. Elle permet de définir la posologie utile en thérapeutique, c’est-à-dire le rythme d’administration et la durée du traitement, à partir de valeurs quantifiées à chacune des quatre grandes étapes suivantes :

Absorption (résorption) :

Processus par lequel le principe actif passe de son site d’application à la circulation générale. Le principe actif doit être libéré de sa forme galénique pour se rendre jusqu’au site de résorption. La forme galénique conditionne la vitesse de dissolution et la mise en solution, ce qui affectera la vitesse de résorption du principe actif. L’effet de premier passage hépatique limite la quantité de principe actif qui pourrait agir et soigner, il y a perte normale de principe actif.

 

  • Résorption au niveau de l’estomac : Lente et limitée par les enzymes et le Pᴴ (Potentiel Hydrogène), ce qui peut entraîner une variation de résorption gastrique si l’estomac est vide, et une augmentation de résorption par passage plus rapide avec l’estomac plein.

 

  • Résorption au niveau de l’intestin grêle : Les villosités intestinales représentent une surface vaste et vascularisée comprenant une variation (selon les différentes parties de l’intestin) importante dans le duodénum et le jéjunum, mais moins importante dans l’iléon.

 

  • Résorption au niveau du gros intestin : La résorption est quasi nulle.

 

  • Résorption pulmonaire, dermique, rectale, etc. : Perte de principe actif par métabolisme avant l’arrivée à la circulation générale, dès son premier contact avec l’organe responsable de la biotransformation.

 

  • Facteurs influençants l’absorption :
  1.  Le Pᴴ  gastrique
  2. Les interactions physico-chimiques entre le principe actif et un autre médicament ou aliment
  3. L’âge
  4. Selon si le principe actif est hydrophile ou lipophile
  5. Selon si la vidange gastrique est plus ou moins rapide

 

Distribution :

Processus de répartition du principe actif dans le compartiment sanguin, dans l’ensemble des tissus et des organes. Après absorption, le principe actif se répartit dans le plasma, c’est ce que l’on appelle la distribution plasmatique. On la retrouve sous deux formes dans le plasma :

  • La forme libre (forme active) : Une partie du principe actif circule librement dans le plasma, cette forme libre de circulation est capable de diffuser dans les tissus et donc de devenir une forme active.

 

  • La forme liée (réserve de principe actif) : L’autre partie du principe actif se lie aux protéines plasmatiques contenues dans le plasma telle que l’albumine, elle devient alors une forme liée inactive et représente une réserve de principe actif. Mais parfois, les principes actifs de médicaments et/ou d’huiles essentielles peuvent entrer en compétition pour s’accrocher aux protéines. L’administration d’un nouveau principe actif peut alors « chasser » un premier principe actif de sa liaison à la protéine et ainsi augmenter la concentration de sa forme libre, provoquant un surdosage.

 

Il s’établit un certain équilibre entre la forme libre et la forme liée. Dans certaines situations physiopathologiques (enfants, personnes âgées, insuffisants rénaux ou hépatiques), la concentration de protéines plasmatiques diminue, il faut alors adapter les posologies.

Le principe actif se diffuse dans l’ensemble de l’organisme à partir du plasma, c’est ce que l’on appelle la distribution tissulaire. La distribution dépend du principe actif et des tissus :

  • Principe actif : La diffusion dans les organes dépend de sa concentration plasmatique sous forme libre, ainsi que de ses caractéristiques physico-chimiques telle que la liposolubilité déterminant sa capacité à franchir les membranes, pouvant engendrer une distribution non homogène de manière générale.

 

  • Tissu / organes : La diffusion dépend de l’existence de membranes spécifiques à franchir, ainsi que de leur composition ou de l’importance de l’irrigation.

Après diffusion tissulaire, le principe actif peut se fixer sur son récepteur spécifique et exercer son action pharmacologique ou être stocké dans les tissus de nature lipidiques, ou encore être transformé par mécanismes enzymatiques.

  • Facteurs influençants la distribution :
  1. La compétition pour la fixation aux protéines plasmatiques

 

De façon générale la distribution tissulaire d’une substance dépend de certains facteurs :

  • Les caractéristiques physicochimiques de la substance aromatique : Les molécules liposolubles ont une forte affinité pour les organes riches en lipides comme le foie ou le cerveau dans lesquels elles se fixeront rapidement. Elles seront à l’inverse, distribuées plus lentement mais avec une affinité importante, dans le tissu adipeux, faisant de ce dernier le site de stockage privilégié des molécules aromatiques sous forme inchangée.

 

  • La fraction libre de la substance présente dans le sang : Plus celle-ci est élevée, meilleur sera le passage de la molécule dans les autres compartiments.

 

  • La liaison aux protéines plasmatiques : De nombreuses protéines plasmatiques peuvent fixer en effet les molécules en circulation dans le sang, notamment l’albumine qui est la plus représentée des protéines plasmatiques, l’α1- glycoprotéine acide, les globulines, et les cellules sanguines. La variation du taux de protéines sériques (valeurs usuelles comprises entre 65 et 80 g/l) entraine une variation de la fraction libre des molécules aromatiques.

 

  • La vascularisation : Plus un organe recevra de sang, plus il sera susceptible d’être touché par les molécules que ce dernier contient. Sont ainsi principalement concernés : les reins, les poumons, le foie, le cerveau et les muscles squelettiques. Comme il est énoncé précédemment, les substances aromatiques étant lipophiles, leur passage du sang vers les tissus se trouve facilité. C’est notamment le cas avec le cerveau. En effet pour qu’une molécule puisse accéder au système nerveux central, celle-ci doit traverser la barrière hémato-encéphalique formée de cellules endothéliales liées par des jonctions serrées. Dans la continuité, le passage des molécules aromatiques par voie intracellulaire se fait donc aisément. Ce mode de transit a pu être observé, lors d’études menées sur l’action de certaines huiles essentielles sur les récepteurs GABAergiques du système nerveux central.

 

  • Accumulation dans les tissus : Les substances lipophiles comme les mono et les sesquiterpènes vont rapidement passer de la circulation sanguine vers les organes, les muscles, et après un certain temps, seront stockées dans le tissu adipeux. De fait, une administration de doses répétées peut entraîner une toxicité par accumulation. La faible vascularisation du tissu adipeux ralentit en effet les échanges.

 

Métabolisme (biotransformation) :

Transformations biochimiques du principe actif, réalisées par l’organisme, c’est-à-dire transformation de la drogue en métabolites dont l’activité thérapeutique et les propriétés physico-chimiques sont modifiées par rapport au principe actif. Le métabolisme permet de faciliter l’élimination de la molécule. Une fois le principe actif transformé, on obtient des métabolites. 90% des principes actifs sont métabolisés par le foie.

  • Mécanismes de détoxication : Transformation de produits liposolubles en produits hydrosolubles. Les cellules (hépatocytes) contiennent un grand nombre d’enzymes. Cette opération se déroule en deux phases :

Capture

Les métabolites peuvent ne pas avoir d’activité, car ils sont directement éliminés. Certains peuvent au contraire avoir une activité pharmacologique avant d’être éliminés, on les appelle alors des métabolites actifs. Ils peuvent également avoir une activité toxique avant d’être éliminés et devenir après métabolisation un dérivé hépatotoxique par exemple.

  • Facteurs influençants la métabolisation :
  1. Facteurs génétiques (en fonction du patrimoine génétique, le fonctionnement varie)
  2. Selon si les acétyleurs sont rapides ou lents
  3. Certains principes actifs peuvent modifier le fonctionnement des enzymes hépatiques (cytochromes P450) ce qui provoque une induction ou une inhibition enzymatique
  4. Les facteurs individuels (âge, pathologie, etc.)

Une fois absorbées, les molécules aromatiques vont subir des biotransformations dont le but final est de rendre ces substances plus hydrophiles et accélérer ainsi leur élimination au niveau rénal.

Si la plupart des organes sont capables de métaboliser les xénobiotiques, l’organe majeur du métabolisme reste le foie. Suivent les reins, la muqueuse intestinale, les poumons, etc. De nombreuses réactions de biotransformation sont possibles selon la molécule envisagée. En effet chaque molécule peut conduire, par plusieurs chaines de réactions, à des métabolites différents. Il n’existe pas de métabolite final commun à toutes les substances exogènes. De manière classique, les réactions de biotransformation sont divisées en 2 phases :

  • Les réactions de phase I qui permettent de rendre la molécules plus hydrophile en lui adjoignant des groupements polaires ou en faisant apparaître des fonctions cachées. On retrouve dans cette phase les réactions d’hydrolyse (les esters donneront ainsi des alcools et des acides carboxyliques), d’oxydation (qui entraîne l’addition d’atomes d’oxygène, d’azote ou de souffre) et de réduction. Les réactions d’oxydation sont principalement assurées par un groupe d’enzymes appelées les Cytochromes P450, présents en quantité élevée dans les microsomes au niveau hépatique. Il en existe une grande variété. Ils peuvent oxyder un très large panel de molécules dont celles contenues dans les huiles essentielles comme le limonène, métabolisé chez l’homme par le CYP2C9 et CYP2C19 chez l’homme, ou le 1,8-cinéole par le CYP3A4.

 

  • Les réactions de phase II sont dites de conjugaison. Les substances métabolisées vont être fixées sur des molécules endogènes très polaires ce qui va rendre l’ensemble suffisamment hydrophile pour pouvoir être éliminé. Ces molécules, au nombre desquelles figurent l’acide glucuronique, la glycine et le sulfate, donneront respectivement des réactions de glucuronoconjugaison, de glycoconjugaison et de sulfoconjugaison.

 

Elimination :

L’évacuation des métabolites se fait par l’organisme. L’élimination rénale se fait par l’urine et l’élimination digestive se fait tout au long du tube digestif, y compris par la salive. Le foie peut excréter dans la bile et les principes actifs sécrétés également peuvent être réabsorbés tout au long du tube digestif pour ensuite retourner dans le foie. C’est ce que l’on appelle le cycle entéro-hépatique. L’élimination pulmonaire comme les produits volatils (H.E en diffusion) sont éliminés dans l’air exprimé. L’élimination lactée est un danger pour le nourrisson, c’est pour cela que bon nombre d’H.E sont déconseillées chez la femme enceinte ou allaitante.

  • Facteurs influençants l’élimination :
  1. La variation du Pᴴ urinaire
  2. L’élimination compétitive (utilisation du même système d’élimination)
  3. Les facteurs individuels (âge, pathologie, etc.)

L’élimination des substances exogènes se fait principalement par les reins, le foie, les poumons et la peau. Mais on retient surtout la part importante que représentent les reins dans cette fonction. L’élimination est aussi caractérisée par le temps mis pour épurer ces substances. On utilise alors la notion de demi-vie. Elle définit en effet le temps nécessaire pour que la moitié d’un composant étudié soit éliminé.


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