Cytochrome P450

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Les Cytochromes P450 ou CYP sont des enzymes qui se trouvent dans le foie, impliquées dans le métabolisme d’environ 90% des médicaments couramment utilisés. Le métabolisme d’une substance active correspond à la transformation par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés, dits métabolites qui peuvent être actifs pharmacologiquement, inactifs pharmacologiquement ou parfois toxiques.

Le métabolisme est une des phases de l’élimination d’une substance active : les différentes étapes du métabolisme conduisent à la formation de substances hydrosolubles plus facilement éliminées par les milieux aqueux que sont les urines, la bile, la salive ou la sueur.

Il est important de noter que le métabolisme des principes actifs n’aboutit pas forcément à son inactivation. Ainsi les prodrogues (ou promédicaments) inactifs pharmacologiquement sont rapidement métabolisés en métabolites actifs pharmacologiquement.

De nombreux tissus peuvent réaliser le métabolisme des médicaments : foie, rein, poumon, intestin, etc. Le principal site de métabolisme des substances actives est le foie : les hépatocytes sont riches en enzymes impliquées dans le métabolisme.

Le cytochrome P450 = CYP est une superfamille de mono-oxygénase, ce sont des protéines à noyau hème (hémoprotéine) qui catalysent des réactions d’oxydation nécessitant de l’oxygène et du NADPH. Il existe un grand nombre d’isoenzymes du cytochrome P450. Les CYP sont présents dans le foie, l’intestin, les reins et les poumons.

Un CYP n’est pas spécifique d’un substrat : un CYP métabolise plusieurs substrats différents et un substrat peut être métabolisé par plusieurs CYP.

Les isoenzymes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l’homme sont les CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 et CYP2C19.

Les isoenzymes du cytochrome P450 peuvent être inhibées ou induites par des médicaments, des huiles essentielles ou des aliments ce qui peut provoquer des interactions médicamenteuses.

Pour mieux comprendre, prenons pour exemple l’huile essentielle de millepertuis. Cette huile essentielle provoque une inhibition de l’isoenzyme CYP2C9, du CYP3A4 et du CYP1A2, ce qui fait d’elle une huile essentielle à manier avec précaution car elle peut provoquer de nombreuses interactions médicamenteuses.

 

Liste des isoenzymes du cytochrome P450 et substances exogènes associées pouvant provoquer des interactions médicamenteuses :

 

  • CYP2C9 : Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), antidiabétiques oraux, anticoagulants oraux (acénocoumarol, warfarine), anticonvulsivant (phénytoïne), antihypertenseur (losartan), arra II, sulfamides hypoglycémients, diclofénac
  • CYP2D6 : Codéine, morphine, antiarythmiques, antidépresseurs, bêta-bloquants, neuroleptiques, bufuralol, propanolol, metropolol, carvedilol, encainide, flecainide, propafenone, dextromethorphane, imipramine, desmipramine, clomipramine, paroxetine, haloperidol
  • CYP1A2 : Caféine, théophylline, imipramine, paracétamol, tracine, clozapine, zileuton, tizanidine, olanzapine, antipsychotiques
  • CYP3A4 : Codéine, norcodéine, traitements chimiothérapeutiques, antiarythmiques, inhibiteurs calciques, anti-infectieux, immunosuppresseurs, anti-histaminiques H1, benzodiazépines, anticancéreux, rivaroxaban, apixaban, inhibiteurs de la tyrosine kynase, pimozide, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, temsirolimus, inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil), amiodarone, disopyramide,  ifosfamides, inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, cobicistat, antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, fluconazole, posaconazole), macrolides (érythromycine, clarithromycine, télithromycine, josamycine), diltiazem, vérapamil, contraceptifs hormonaux minidosés (contraceptifs oraux),  alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), somnifères (midazolam, triazolam, alprazolam, zolpidem, zopiclone, cisapride, ifosfamide, immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus), vinca-alcaloïdes cytotoxiques, alfentanil, fentanyl, méthadone, statines (simvastatine, atorvastatine)
  • CYP2C19 : Diazépam, imipramine, propanolol, oméprazole, pantoprazole, proguanil, inhibiteurs de la pompe à protons, antidépresseurs, voriconazole, clopidrogel
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